L'antagonista CCR5 riduce l'HIV

Neurodegenerazione molecolare, volume 16, numero articolo: 78 (2021) Citare questo articolo

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Il deterioramento neurocognitivo è presente nel 50% degli individui con infezione da HIV ed è spesso associato a patologie cerebrali simili alla malattia di Alzheimer (AD), tra cui l'aumento della beta-amiloide (Aβ) e l'iperfosforilazione della Tau. Qui, miravamo a determinare se l'infezione da HIV-1 provoca patologie simili all'AD in un modello murino umanizzato di HIV/AIDS e se l'antagonista CCR5 maraviroc altera le patologie indotte dall'HIV.

Topi NOD/scid–IL-2Rγcnull innestati con leucociti di sangue umano sono stati infettati con HIV-1, non trattati o trattati con maraviroc (120 mg/kg due volte al giorno). Le cellule umane nel sangue dell'animale sono state quantificate settimanalmente mediante citometria a flusso. Gli animali sono stati sacrificati alla settimana 3 dopo l'infezione; le cariche virali nel sangue e nei tessuti sono state quantificate utilizzando l'ELISA dell'antigene p24, l'RNAscope e la qPCR. Cellule umane (HLA-DR+), Aβ-42, fosfo-Tau, marcatori neuronali (MAP 2, NeuN, neurofilamento-L), proteina attivante la gamma-secretasi (GSAP) e giunzione stretta (TJ) della barriera emato-encefalica (BBB) ) l'espressione e la trascrizione delle proteine ​​sono state quantificate nei tessuti cerebrali mediante immunoistochimica, immunofluorescenza, immunoblotting e qPCR. L'assorbimento cellulare, il rilascio e il trasporto transendoteliale dell'Aβ-42 plasmatico e dell'Aβ-42 sono stati quantificati mediante ELISA.

L'HIV-1 ha ridotto significativamente le cellule T umane (h)CD4+ e il rapporto hCD4/hCD8; diminuita l'espressione delle proteine ​​BBB TJ claudin-5, ZO-1, ZO-2; e aumento delle cellule HLA-DR+ nei tessuti cerebrali. Significativamente, gli animali infetti da HIV hanno mostrato un aumento di Aβ-42 e fosfo-Tau nel plasma e nel cervello (treonina181, treonina231, serina396, serina199), associati alla sovraregolazione trascrizionale di GSAP, un enzima che catalizza la formazione di Aβ, e alla perdita di MAP 2, NeuN, e neurofilamento-L. Il trattamento con Maraviroc ha ridotto significativamente la carica virale nel sangue e nel cervello, prevenendo la perdita di marcatori neuronali e proteine ​​TJ indotta dall’HIV; diminuzione dell’infiltrazione di cellule HLA-DR+ nei tessuti cerebrali, riduzione significativamente dell’aumento indotto dall’HIV di Aβ-42, GSAP e fosfo-Tau. Maraviroc ha inoltre ridotto la ritenzione di Aβ e aumentato il rilascio di Aβ nei macrofagi umani; ha ridotto il recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) e aumentato l’espressione della proteina-1 correlata al recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LRP1) nelle cellule endoteliali del cervello umano. Maraviroc ha indotto il trasporto transendoteliale di Aβ, che è stato bloccato dall’antagonista LRP1 ma non dall’antagonista RAGE.

Maraviroc ha ridotto significativamente l’amiloidogenesi indotta dall’HIV, la GSAP, la fosfo-Tau, la neurodegenerazione, le alterazioni della BBB e l’infiltrazione dei leucociti nel sistema nervoso centrale. Maraviroc ha aumentato l’efflusso cellulare di Aβ e il trasporto transendoteliale di Aβ attraverso le vie LRP1. Pertanto, prendere di mira terapeuticamente CCR5 potrebbe ridurre la viremia, preservare la BBB e i neuroni, aumentare l’efflusso di Aβ nel cervello e ridurre neuropatologie simili all’AD.

Il virus dell'immunodeficienza umana-1 (HIV-1) entra nelle cellule bersaglio legando la sua glicoproteina gp160 dell'involucro al recettore CD4 e/o corecettori come il recettore delle chemochine CC di tipo 5 (CCR5) e il recettore delle chemochine CXC di tipo 4 (CXCR4) [1]. I ceppi virali CCR5 e CXCR4-tropici utilizzano rispettivamente CCR5 e CXCR4 come corecettore per entrare e infettare le cellule bersaglio; mentre alcuni ceppi di HIV sono dual-tropici e possono utilizzare CCR5 e/o CXCR4 [1]. CCR5 è espresso su diversi tipi di cellule, comprese le cellule endoteliali cerebrali [2], le cellule T, le cellule dendritiche e i leucociti [3, 4]. Negli esseri umani infetti da HIV, i virus CCR5-tropici predominano durante le prime fasi dell’infezione, mentre i virus CXCR4-tropici di solito emergono durante le fasi successive [3, 4]. L’importanza di CCR5 nell’infezione da HIV e nella patologia della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) è stata dimostrata da studi che dimostrano che una delezione di 32 paia di basi nel gene CCR5 ha provocato resistenza all’infezione da HIV-1 o una progressione più lenta verso l’AIDS [5, 6] . Data l’importanza di CCR5 nella trasmissione, nell’infezione e nella progressione della malattia dell’HIV-1, questo recettore delle chemochine è stato un importante obiettivo terapeutico per la prevenzione e il trattamento dell’HIV/AIDS. Maraviroc (MVC, Selzentry, ViiV Healthcare) è una piccola molecola antagonista del CCR5 con profili farmacocinetici e farmacodinamici favorevoli [7, 8], approvato dalla FDA per il trattamento dell'infezione da HIV CCR5-tropico sia nella terapia antiretrovirale (ART )-pazienti naïve e con esperienza di trattamento [9, 10].